Agregando vida a los años en los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración

Atrasando la progresión en cáncer de próstata resistente a la castración: agregándole calidad a la vida.

Cuando se trata al cáncer de próstata una de las principales metas es convertir a la enfermedad en una condición crónica (como la hipertensión o la diabetes), mantener una buena calidad de vida y evitar complicaciones causadas por el enfermedad y el tratamiento.
El cáncer de próstata resistente a la castración puede transitar por tres fases diferentes: la enfermedad no metastásica, la enfermedad metastásica asintomática y la enfermedad metastásica sintomática.
A medida que progresa la enfermedad dentro de estas fases el paciente se va deteriorando al igual que su calidad de vida.
Actualmente se dispone de un gran número de alternativas de tratamiento con demostrado beneficio en las diferentes etapas de la enfermedad, medicamentos como abiraterona, enzalutamida, docetaxel, radium 223 y cabazitaxel.

Usualmente se tiene en cuenta la sobrevida global como resultado final para evaluar el beneficio de estos medicamentos, pero objetivos secundarios como el tiempo a un evento óseo, el tiempo al inicio de la quimioterapia, el porcentaje de respuesta objetiva, el tiempo al desarrollo del dolor o a la progresión por PSA son realmente significativos para el paciente. Estos tratamientos no solo tienen un beneficio final sobre la sobrevida global sino que también permiten al paciente transitar más tiempo por las
diferentes fases de la enfermedad, sin deterioro de su calidad de vida.

Una pregunta importante es si el tratamiento temprano previo al desarrollo de metástasis en la enfermedad resistente a castración prolonga el tiempo de baja carga de enfermedad y por lo tanto la etapa asintomática.
El tratamiento temprano tiene el objetivo de mantener la calidad de vida el mayor tiempo posible, este es el racional de tratar a un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásicos.

El estudio PROSPER demuestra que los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásicos de alto riesgo (con un tiempo de duplicación del PSA <10 meses) tratados con enzalutamida comparado con deprivación androgénica como monoterapia, prolongan por más de 2 años el tiempo al desarrollo de metástasis (36.6 vs. 14.7 meses, HR: 0.29, p<0.001), el tiempo a la progresión por PSA (37.2 vs. 3.9 meses, HR: 0.07, p<0.001), el tiempo al inicio de quimioterapia (39.6 vs.17.7 meses, HR: 0.21, p<0.001). Resultados del mismo estudio demuestran que el tratamiento de combinación de enzalutamida más supresión androgénica logra mejores resultados sin disminución en la calidad de vida.
Estos resultados nos muestran el beneficio significativo de iniciar medicamentos más activos, como enzalutamida, más temprano en la evolución de la enfermedad.

Tratamiento temprano en cáncer de próstata metastásico resistente a castración: ¿qué resultados son los que importan?

El cáncer de próstata tiene diferentes estadios clínicos y es una enfermedad heterogénea. Los pacientes que mueren por la enfermedad son aquellos que han llegado a desarrollar una enfermedad metastásica resistente a la castración.
Afortunadamente hoy tenemos excelentes tratamientos en esta etapa de la enfermedad, pero cada uno por separado muestra un beneficio absoluto en sobrevida global escaso.

Hoy sabemos que el mayor beneficio de estos tratamientos es cuando se inician de forma temprana en el curso de la enfermedad, por ejemplo, el tratamiento con enzalutamida en pacientes con baja carga de enfermedad (<4 metástasis óseas) tiene un mayor beneficio que en pacientes con alta carga de enfermedad (≥4 metástasis óseas), como puede observarse en el Cuadro 1. Cuando se habla de cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico se refiere a los pacientes que tienen una progresión bioquímica en el contexto de tratamiento de supresión androgénica y valores de testosterona circulante en niveles de castración (por debajo de 50 ng/dL) y sin evidencia de metástasis en los estudios convencionales como tomografía computada
y centellograma óseo. Todos estamos de acuerdo que podría tratarse de un estado metastásico de muy bajo volumen.

La dinámica del PSA en estos pacientes es muy importante, el tiempo de duplicación del valor del PSA (PSA doubling time en inglés) es importante para estratificar a los pacientes en diferentes grupos de riesgo, aquellos que duplican el valor del PSA en un tiempo menor a 10 meses tienen un mayor riesgo de desarrollar metástasis en el transcurso de los 2 próximos años.
El estudio PROSPER demostró el beneficio del tratamiento con enzalutamida más supresión androgénica en estos pacientes de alto riesgo, retrasando la aparición de metástasis, el inicio a la quimioterapia, la aparición de síntomas y la progresión por PSA, todos resultados significativos en la práctica clínica (ver Cuadro 2).

El tiempo a la progresión por PSA es un indicador que permite conocer el momento en el cual la enfermedad progresa. En el estudio PROSPER, el tratamiento en combinación de enzalutamida más supresión androgénica retrasa la recaída en 37 meses, valores que superan ampliamente a los observados con el uso de enzalutamida en etapas más tardías de la enfermedad (ver Cuadro 3).
Actualmente se tiene cada vez más acceso a mejores métodos por imágenes que permiten observar la enfermedad a distancia con más sensibilidad y especificad que los métodos convencionales, la utilización del PET CT con PSMA y otros ligandos están cambiando la forma de evaluar a los pacientes, pero probablemente estos estudios no cambien la forma de manejar a los pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración.
Tratar a los pacientes con cáncer de próstata no metastásico resistente a castración es una oportunidad de retrasar la forma letal de cáncer de próstata manteniendo la calidad de vida.

¿Por qué los efectos endocrinos a largo plazo en los pacientes tienen que ser considerados al momento de indicar un tratamiento?

Los nuevos tratamientos hormonales como los nuevos antiandrógenos tienen un gran beneficio en diferentes etapas de la enfermedad en pacientes con cáncer de próstata.
Estos, así como también como los glucocorticoides, utilizados en combinación con abiraterona o dexametasona, tienen la posibilidad de generar eventos adversos cardiovasculares, metabólicos (hiperglucemia, diabetes, dislipidemia), disfunción sexual, deterioro cognitivo, inmunosupresión y deterioro de la salud ósea (ver Cuadro 1).

Prestar atención a estos eventos es importante, ya que actualmente los pacientes viven más y están expuestos a estos tratamientos por periodos prologados de tiempo. Dos metaanálisis muestran que el uso de abiraterona más prednisona está asociada con el incremento del riesgo de eventos cardíacos comparados con placebo más prednisona (76% del incremento del riesgo de eventos cardíacos de alto grado con abiraterona más prednisona).

El riesgo de fracturas secundario a la pérdida de masa ósea es un problema relevante en pacientes mayores con cáncer de próstata. 10% a 20% de los pacientes con cáncer de próstata desarrollan enfermedad metastásica en el transcurso de los primeros 5 años desde el diagnóstico, 80% de los pacientes tienen metástasis en el momento de ser diagnosticados con enfermedad resistente a castración.
Las fracturas pueden incrementar el riesgo de morbilidad, impacto psicológico y mortalidad en los pacientes. La supresión androgénica y los corticoides incrementan el deterioro de la calidad ósea y aumentan el riesgo de fracturas.

Tanto en tratamiento de cabazitaxel como docetaxel, que requieren el uso de corticoides como antiinflamatorios o antieméticos, es mandatorio el uso de corticoides con abiraterona, ya que incrementa los niveles de mineralocorticoides a causa de su mecanismo de acción. Por otro lado, el uso de corticoides puede utilizarse junto con el tratamiento de enzalutamida pero no es requerido.
El estudio ERA 223 demostró el costo de no realizar un correcto diagnóstico y tratamiento de la salud ósea, el tratamiento combinado de radium 223 más abiraterona/prednisona incrementó el riesgo de fracturas (18 vs. 9%) la mayoría de ellas ocurrieron fuera de los sitios de metástasis, así como también el riesgo de muerte. Esto demuestra un posible efecto sinérgico entre el radium 223 y los corticoides en la inhibición de los osteoclastos.

Un manejo adecuado de los riesgos del tratamiento con corticoides en los pacientes con cáncer de próstata incluye una evaluación detallada delos factores de riesgo, evaluar la necesidad de un tratamiento con corticoides y ajustar el tratamiento a esta necesidad, monitorear la salud ósea y considerar opciones alternativas, si es que las hay, cuando sea necesario.

Poniendo al paciente en el centro de nuestra práctica clínica

Mantener la calidad de vida es una de las prioridades en los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración. ¿Por qué evaluamos la calidad de vida en los pacientes? Porque es pronóstico de sobrevida, porque prevenir el deterioro puede mejorar la vida diaria de los pacientes y reducir el estrés de los pacientes y el equipo tratante así como mejorar la comunicación médico-paciente. Una evaluación realista y adecuada de la calidad de vida ayudan a evaluar la eficacia de los tratamientos. Hay varios factores que determinan la calidad de vida, por un lado, la carga de enfermedad, los eventos adversos de los tratamientos y sumado a esto cuestiones relacionadas con la vida diaria de los pacientes, como su capacidad de trabajar, de viajar, ansiedad, cuestiones financieras, visitasal hospital, entre otras (ver Cuadro 1).

Hay varias herramientas para evaluar la calidad de vida, pero no son usualmente utilizadas de forma consistente en todos los pacientes ni de forma continua (alguna de ellas son las herramientas de la EORTC QLQ PR25, FACT-P, PC Qol, EPIC que evalúan diferentes aspectos de la calidad de vida).
Es importante utilizar alguna de estas herramientas de resultados reportados por el paciente de forma sistemática y rutinaria para una mejor evaluación. Otras herramientas como el PROMIS de NHI que evalúa aspectos fuera de la visita médica, test utilizados por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center paraevaluar el contexto y compararlo con otros pacientes o test de adaptación que consiste en preguntas cortas y grupo de preguntas que se centran en un aspecto particular que nos preocupa en un paciente. La mejor herramienta para la evaluación de un paciente depende de las circunstancias, debemos utilizar la herramienta con la cual nosotros y nuestros pacientes se adapten mejor, no hay una herramienta que sea aplicable a todos los pacientes o todas las situaciones, cualquier herramienta es mejor que ninguna herramienta si se continúa con la evaluación y se mantiene con el tiempo.

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