Resumen de la guía CANMAT 2016 acerca del manejo farmacológico del trastorno depresivo mayor

La guía CANMAT publicada en el año 2016, siendo la tercera guía iterativa de esta organización (2001,2009,2016), consta de 6 artículos consecutivos que abordan los tópicos acerca de los principios de cuidado y carga de enfermedad, tratamien- tos psicológicos, farmacológicos, neuroestimulativos, alternativos o complementa- rios y su abordaje en poblaciones especiales. 

Lo que hace distintivo a este documento es la forma audaz de incorporar la opinión de expertos integrado a los niveles de evidencia para proponer una clasificación en “líneas de tratamiento” y generar recomendaciones que sean más útiles y realistas en el ámbito clínico. Para poder llegar a este objetivo utilizan un formato de pregun- tas y respuestas que ha sido bien recibido por clínicos en ediciones previas de la guía. 

Los criterios para los niveles de evidencia son:
• Nivel 1. Meta-análisis con intervalo de confianza estrecho y/o 2 o más estudios clínicos con asignación aleatoria doble ciegos (DB/RCT) con adecuado tamaño de muestra.

• Nivel 2. Meta-análisis con intervalo de confianza amplió y/o un estudio clínico RCT con adecuado tamaño de muestra.

• Nivel 3. RCT con muestra pequeña o no aleatorizado. Estudios prospectivos con- trolados o serie de casos o estudios retrospectivos de alta calidad.

• Nivel 4. Consensos/Opinión de Expertos 

Las Líneas de tratamiento son:
• Primera Línea: Nivel de evidencia 1 o 2 más soporte clínico.

• Segunda Línea: Nivel de evidencia 3 más soporte clínico.
• Tercera Línea: Nivel de evidencia 4 más soporte clínico.
El presente resumen se enfoca en la tercera parte del documento que aborda el manejo farmacológico de la depresión mayor (TDM) o unipolar orientado a psiquiatras, otros profesionales de la salud mental y médicos de atención primaria. 

1 ¿Quiénes deberían ser tratados con farmacoterapia? 

A pesar de informes anteriores que cuestionaban la eficacia de los antidepresivos, 5 meta análisis posteriores han continuado apoyando la eficacia de los antidepresivos en el TDM. La guía CANMAT del 2009 identifica a la mayoría de antidepresivos de segunda generación como tratamientos de primera línea en el TDM moderado a severo. Considerando la psicoterapia y psicoeducación en las formas leves. 

2 ¿Qué antidepresivos nuevos se han aprobado?

Desde la última edición de la guía se han incorporado 3 AD: Levomilnacipran (AD dual), Vilazodona (AD multimodal) y Vortioxetina (AD multimodal), contando cada uno de ellos con RCTs mostrando eficacia en el TDM en la fase aguda (los 3 nuevos AD) como en la de mantenimiento (sólo Vortioxetina).

3 ¿Cómo se selecciona un AD? 

Principios y recomendaciones del manejo farmacológico con un nivel de evidencia 4 – Conducir una evaluación clínica detallada que incluya dimensiones como suicidalidad, bipolaridad, medicamentos concomitantes, comorbilidades y especificadores de síntomas. 

– Discutir opciones de tratamiento farmacológico y no farmacológico basado en evidencia.
– Elicitar la preferencia del paciente en la decisión del uso del tratamiento farmacoló- gico. 

– Evaluar tratamientos previos que incluye dosis, duración, respuesta y eventos adversos.
– Cuando está clínicamente indicado referir pruebas de laboratorio incluido lípidos, pruebas hepáticas y electrocardiogramas. 

– Reevaluar al paciente cada 2 semanas después de iniciar tratamiento.
– Un seguimiento basado en un cuidado a través de medidas con escalas validadas para un adecuado guía de decisiones clínicas. 

AD de primera línea en el manejo del TDM en la fase aguda y de mantenimiento.

ISRS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina.
ISRNS: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina y Serotonina.
ISRDN: Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina. 

Factores a Considerar en la selección de estos AD 

4 ¿Qué factores clínicos influyen en la selección de un AD?

El DSM 5 incluye especificadores con subtipos de presentaciones clínicas en el TDM, además de otros propuestos como las que se asocian a problemas de sueño, disfunción cognitiva y síntomas somáticos.
A pesar de existir RCTs de AD para estos subtipos; existen pocos estudios cabeza a cabeza de éstos. 

Recomendaciones para dimensiones y especificadores clínicos en el TDM

5 ¿Cómo las comorbilidades influyen en la selección del AD? 

Existe limitada evidencia para poder guiar una elección de AD en condiciones de comorbilidad, aunque tener en cuenta la presencia de ansiedad, déficit de atención, abuso de sustancias, trastornos de personalidad, condiciones metabólicas y médicas en general que se presentan en forma muy frecuente en el TDM. 

6 ¿Cómo comparar en eficacia a los AD de segunda generación? 

La Guía CANMAT 2009 identificó una pequeña diferencia en la superioridad de eficacia en algunos ADs.
Esto debido a la poca presencia de estudios cabeza a cabeza entre ADs impidiendo realizar adecuadas comparaciones entre ellos. 

En meta análisis en red (también llamado comparaciones mixtas de tratamientos) se continúa mostrando alguna modesta superioridad en la respuesta al tratamiento, particularmente con Escitalopram, Sertralina, Mirtazapina y Venlafaxina.

7 ¿Cómo se comparan los AD en las medidas de resultados funcionales?

CANMAT recomienda la evaluación de resultados funcionales que tienen un impacto predominante en la recuperación del paciente.
Cerca del 80% de estudios clínicos reportan sólo resultados en remisión de síntomas, y las pocas que han medido alguna mejora estuvieron enfocados en la dimensión cognitiva. 

En ausencia de estudios de alta calidad comparando eficacias de ADs en resultados funcionales, ningún medicamento puede ser citado al momento que demuestre una superioridad en la mejora funcional en el TDM. 

8 ¿Qué es la comparación de tolerabilidad de ADs de segunda generación? 

La comparación de la tolerabilidad a los ADs es difícilmente evaluada en los RCTs y en los metas análisis se han encontrado muy pocas diferencias.
Es por ello que CANMAT eligió mostrar un resumen de la información de eventos adversos en un formato estándar que se utiliza para reportar a las autoridades regulatorias. Es por ello que estos datos no pueden ser comparativos y nos muestran una información más cualitativa de éstos. 
Cuadro de eventos adversos…. 

9 ¿Están los ADs asociados a suicidalidad? 

Existe una advertencia desde el 2004 de las agencias regulatorias respecto al riesgo de incremento de suicidalidad en jóvenes expuestos a ADs. Desde el 2009 se han realizado 3 meta análisis encontrando una disminución en ideas suicidas en personas adultas entre los 25 y 64 años, y un menor riesgo de actos suicidas en los mayores de 64 años que se encuentran en tratamiento con ADs. A diferencia de ello, en estudios observacionales se ha reafirmado la presencia de un incremento del doble de riesgo en incremento de suicidalidad en jóvenes expuestos a ADs. No hubo diferencias en algún ADs en particular, es por ello que se recomienda en este grupo de edad; un cercano y cauteloso monitoreo si son prescritos con cualquier AD. 

10 ¿Cuáles son los efectos adversos severos pero inusuales de los ADs? 

Existen una serie de eventos adversos severos como el incremento del intervalo QT con algunos ADs especialmente con el escitalopram, citalopram y quetiapina. Esto puede llevar a una arritmia severa llamada Torsade de Points, sin embargo, en una revisión sistemática se halló que este evento es muy inusual. 

El uso prolongado de ISRS se han asociado a riesgo de fracturas y caídas en población vulnerable. Puede existir presencia de hiponatremia, alteraciones en la coagulación como hemorragias digestivas y elevación de enzimas hepáticas (destaca la agomelatina); pero todas estas son eventos que pueden ocurrir en población con algún antecedente o comorbilidad médica importante. 

11 ¿Hay diferencias en las formulaciones específicas de los ADs? 

No se han encontrado diferencias claras entre formulaciones de liberación inmediata frente a la extendida, aunque existe cierta evidencia de una mayor presencia de eventos adversos en las formulaciones de acción inmediata.
La sustitución de un medicamento de marca a uno genérico se tiene que realizar de forma cuidadosa y bajo una decisión riesgo-beneficio, ya por el riesgo de la pérdida de eficacia o aumento de eventos adversos, si estas formulaciones no cumplen con criterios estrictos de bioequivalencia. 

12 ¿Que son las interacciones droga-droga cli?nicamente relevantes?

Las interacciones droga-droga pueden potencialmente reducir la eficacia o aumentar los eventos adversos de los ADs. La mayoría de estas tienen que verse por el metabolismo en el citocromo p450 no sólo de ADs, sino también de muchos medicamentos para otras condiciones de salud. Destacan las isoenzimas CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 en las cuales pueden, o ser sustratos, o ser fuertes inhibidores de éstas. 

Existe un nivel potencial de interacciones de acuerdo a algunos ADs que van desde un mínimo o bajo potencial de interacción a un potencial alto de interacciones. Esto se tiene que tener en cuenta al momento de elegir un AD sobretodo en pacientes que vienen tomando otros medicamentos. 

13 ¿Pueden las pruebas farmacogenéticas o el monitoreo plasmático ayudar a seleccionar u optimizar el uso de ADs?

Pruebas farmacogenéticas están disponibles para las isoenzimas CYP en muchas regiones del mundo, al momento CANMAT no recomienda su uso rutinario por ausencia de RCT que examinen su utilidad. 
Algo similar sucede con el monitoreo de niveles plasmáticos de los ADs como uso rutinario por la pobre correlación entre éstas y la respuesta clínica. 

14 ¿Cuánto tiempo se espera para la respuesta clínica de un AD? 

Una respuesta temprana (definido por la reducción de síntomas depresivos en un 20% a 30% de la línea de base después de 2 a 4 semanas) se correlaciona con la remisión de síntomas en 6 a 12 semanas.
La ausencia de ésta respuesta es un factor predictivo de una posterior ausencia de remisión. CANMAT recomienda el incremento de dosis de AD en no respondedores a las 2 a 4 semanas si hay tolerabilidad, y su cambio a otro AD si existe poca toleran- cia. 

Considerar un medicamento coadyuvante cuando: 

– Han existido dos ensayos con ADs.
– El AD inicial es bien tolerado.
– Existe una respuesta parcial al AD inicial.
– Existe síntomas residuales específicos.
– No hay tiempo para esperar una respuesta por severidad o deterioro funcional.
– Paciente prefiere adicionar otro medicamento.